Строительство собора было связано с открытием на полуострове в 1859 г. епархии Русской Православнославянской Церкви. Возведен на месте старой деревянной церкви, освящен в 1806 г., и начал функционировать в 1870 г.
До революции при нем существовало церковно-приходское попечительство и два училища (женское и мужское). в годы советской власти в ПетроПавловском Соборе размещался склад. Ныне собор действует. Рядом с собором находиться бывшая домовая Церковь Свв. Константина и Елены семьи Поповых, построенная на месте первого православного храма Симферополя.
Восстановление храма началось в 1980-е годы. Сегодня в нем два придела: в честь святого праведного Иоанна Кронштадтского и святого преподобного Серафима Саровского.
В 2003 году Петропавловскому собору дан статус кафедрального.
В 2004 году здесь произошло чудо — на стекле, за которым стояла икона святителя Николая Чудотворца, проявился его нерукотворный отпечаток. Икона выставлена для поклонения верующих.
23 августа 2008 года в Петропавловском кафедральном соборе Симферополя состоялись торжества по поводу прославления в лике святых архиепископа Таврического Гурия (Карпова). Богослужение возглавил Предстоятель Украинской Православной Церкви Блаженнейший митрополит Киевский и всея Украины Владимир.
В настоящее время святые мощи святителя Гурия пребывают в кафедральном Петропавловском соборе. Когда в крымской столице с помощью Божией будет воссоздан взорванный в 1930 году кафедральный Александро-Невский собор, где находилась архиерейская кафедра архиепископа Таврического Гурия (Карпова), его святые мощи будут перенесены в этот возрожденный соборный храм.